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適應(yīng)癥Tibsovo是一種異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑，用于治療具有IDH1突變的急性髓系白血病（AML）下列患者：（1）新診斷的年齡≥75歲或因合并癥不能使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的成人患者。（2）復(fù)發(fā)性或難治性AML成人患者。適用于IDH1突變型膽管癌成年患者。
用法用量TIBSOVO的推薦劑量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。TIBSOVO可與食物一同服用，也可單獨(dú)服用。不要將TIBSOVO與高脂肪膳食一起服用，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致艾伏尼布濃度增加。
【藥品名稱】
通用名：ivosidenib
商品名：Tibsovo
【產(chǎn)地】
老撾
【適用癥】
Tibsovo是一種異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）抑制劑，用于治療具有IDH1突變的急性髓系白血病（AML）下列患者：（1）新診斷的年齡≥75歲或因合并癥不能使用強(qiáng)化誘導(dǎo)化療的成人患者。（2）復(fù)發(fā)性或難治性AML成人患者。適用于IDH1突變型膽管癌成年患者。
【用法用量】
1、TIBSOVO的推薦劑量是每天口服一次，每次500毫克，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
2、TIBSOVO可與食物一同服用，也可單獨(dú)服用。
3、不要將TIBSOVO與高脂肪膳食一起服用，因?yàn)檫@會(huì)導(dǎo)致艾伏尼布濃度增加。
4、不要劈開(kāi)或壓碎T(mén)IBSOVO片。每天應(yīng)在同一時(shí)間口服TIBSOVO片。
5、如果服藥后嘔吐，不要補(bǔ)服，等到第二天按原計(jì)劃服藥。
6、如果漏服或沒(méi)有在規(guī)定時(shí)間服藥，應(yīng)盡快服藥，但要在原定下一次服藥前至少12個(gè)小時(shí)，第二天恢復(fù)原本服藥時(shí)間。2次服藥間隔不能少于12小時(shí)。
7、急性髓系白血病患者
8、對(duì)于沒(méi)有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受毒性的患者，至少治療6個(gè)月，給臨床反應(yīng)留出時(shí)間。
9、有嚴(yán)重腎臟或嚴(yán)重肝臟損害并發(fā)癥的患者：
尚未對(duì)預(yù)先存在嚴(yán)重腎臟或肝臟損傷的患者進(jìn)行TIBSOVO治療的研究。對(duì)于預(yù)先存在嚴(yán)重腎臟或肝臟損傷的患者，在開(kāi)始使用TIBSOVO治療之前，應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)和潛在獲益。
10、毒性的監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整：
在開(kāi)始治療前測(cè)量心電圖（ECG）。在治療的前3周，至少每周測(cè)量一次心電圖，之后，在治療期間，至少每月測(cè)量一次。及時(shí)處理任何異常情況。
12、急性髓系白血病患者：
在開(kāi)始TIBSOVO治療前，評(píng)估血液計(jì)數(shù)和血液化學(xué)，治療第一個(gè)月至少每周一次，第二個(gè)月至少兩周一次，治療期間至少每月一次。在治療的第一個(gè)月，每周監(jiān)測(cè)血肌酸磷酸激酶。
13、聯(lián)合強(qiáng)效CYP3A4抑制劑時(shí)的劑量調(diào)整：
如果必須聯(lián)合服用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，則將TIBSOVO劑量減少至250 mg，每天一次。如果停用該強(qiáng)效抑制劑，則增加TIBSOVO劑量（在至少5個(gè)該強(qiáng)效CYP3A4抑制劑半衰期后）至推薦劑量500 mg，每天一次。
【不良反應(yīng)】
1、最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）是疲勞，白細(xì)胞增多，關(guān)節(jié)痛，腹瀉，呼吸困難，水腫，惡心，粘膜炎，心電圖QT延長(zhǎng)，皮疹，發(fā)熱，咳嗽和便秘。
2、最常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（≥20%）有血紅蛋白減少，鈣減少，鈉減少，鎂減少，尿酸升高，鉀減少，堿性磷酸酶升高，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，磷酸鹽減少，肌酐升高。
【注意事項(xiàng)】
1、急性髓系白血病的分化綜合征：在臨床試驗(yàn)中，25%（7/28）的初診AML患者和19%（34/179）的復(fù)發(fā)性或難治性AML患者在TIBSOVO治療后出現(xiàn)了分化綜合征。
2、分化綜合征與骨髓細(xì)胞的快速增殖和分化有關(guān)，如果不進(jìn)行治療，可能會(huì)危及生命。
3、TIBSOVO治療患者的分化綜合征的癥狀包括：
1）非感染性白細(xì)胞增多、外周水腫、發(fā)熱、呼吸困難、
2）胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、
3）肺炎、心包積液、皮疹、液體超載、腫瘤溶解綜合征和肌酐升高。
7例出現(xiàn)分化綜合征的初診AML患者中，有6例（86%）痊愈。34例出現(xiàn)分化綜合征的復(fù)發(fā)或難治性AML患者中，有27例（79%）經(jīng)治療或TIBSOVO中斷后痊愈。開(kāi)始使用TIBSOVO后，最早1天，最遲3個(gè)月，就可能會(huì)發(fā)生分化綜合征，可以伴或不伴白細(xì)胞增多癥。
4、如果疑似發(fā)生分化綜合征，則每12小時(shí)靜脈注射地塞米松10mg（或等效劑量的替代口服或靜脈皮質(zhì)類固醇），并監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)，直到病情改善。
5、如果觀察到伴隨非感染性白細(xì)胞增多癥，則根據(jù)臨床需要，使用羥基脲或白細(xì)胞清除術(shù)治療。癥狀緩解后，減少皮質(zhì)類固醇和羥基脲，并使用皮質(zhì)類固醇至少3天。過(guò)早停用皮質(zhì)類固醇和/或羥基脲治療可能會(huì)導(dǎo)致分化綜合征癥狀復(fù)發(fā)。
6、如果嚴(yán)重的體征和/或癥狀在開(kāi)始使用皮質(zhì)類固醇后持續(xù)超過(guò)48小時(shí)，則需中斷TIBSOVO，直到體征和癥狀減輕。
7、QTc間隔延長(zhǎng)：接受TIBSOVO治療的患者可能會(huì)發(fā)生QT（QTc）延長(zhǎng)和室性心律失常。
8、臨床試驗(yàn)（AG120-C-001）顯示，在258名接受TIBSOVO治療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，9%的患者QTc間隔大于500毫秒，14%的患者QTc比基線時(shí)增加60毫秒以上。1名患者因TIBSOVO發(fā)生室顫。該臨床試驗(yàn)排除了基線QTc≥450毫秒的患者（除非是由于預(yù)先存在的束支阻滯）和有長(zhǎng)QT綜合征史或未控制或嚴(yán)重心血管疾病史的患者。
9、臨床試驗(yàn)（研究AG120-C-005）顯示，在使用TIBSOVO治療的123例膽管癌患者中，有2%的患者QTc間隔大于500毫秒，5%的患者QTc較基線升高60毫秒以上。該臨床試驗(yàn)排除了心率校正QT間期（QTcF）≥450毫秒或存在增加QT延長(zhǎng)或心律失常事件風(fēng)險(xiǎn)的其他因素（如心力衰竭、低血鉀、長(zhǎng)QT間期綜合征家族史）的患者。
10、TIBSOVO與已知可延長(zhǎng)QTc間隔的藥物（如抗心律失常藥、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥、5-HT3受體拮抗劑）和CYP3A4抑制劑同時(shí)使用時(shí)，可能會(huì)增加QTc間隔延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)行心電圖（ECG）和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。
11、對(duì)于先天性長(zhǎng)QTc綜合征、充血性心力衰竭、電解質(zhì)異常或正在服用會(huì)延長(zhǎng)QTc間隔的藥物的患者，可能需要進(jìn)行更頻繁的監(jiān)測(cè)。
12、如果QTc增加到480-500毫秒，則中斷TIBSOVO。如果QTc增加到500毫秒以上，則中斷和減少TIBSOVO劑量。對(duì)于出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)并伴有危及生命的心律失常體征或癥狀的患者，則需永久停用TIBSOVO。
13、格林-巴利綜合征：接受TIBSOVO治療的患者可能會(huì)出現(xiàn)格林-巴利綜合征。在AG120-C-001研究中，<1%（2/258）的接受TIBSOVO治療的患者出現(xiàn)了格林-巴利綜合征。
14、監(jiān)測(cè)服用TIBSOVO的患者是否出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和/或感覺(jué)神經(jīng)病變的新體征或癥狀，如單側(cè)或雙側(cè)無(wú)力、感覺(jué)改變、感覺(jué)異常或呼吸困難。對(duì)診斷為格林-巴利綜合征的患者永久停止使用TIBSOVO。
【貯藏】
儲(chǔ)存在20°C至25°C（68°F至77°F）; 允許的偏差在15°C至30°C（59°F至86°F）之間
【作用機(jī)制】
Ivosidenib是一種小分子抑制劑，靶向突變體異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）酶。
易感IDH1突變被定義為導(dǎo)致白血病細(xì)胞中2-羥基戊二酸（2-HG）水平升高的那些突變，其中通過(guò)1）臨床上有推薦劑量的ivosidenib和/或2）抑制突變IDH1酶活性預(yù)測(cè)有效性。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)證的方法，在推薦劑量下，ivosidenib濃度可持續(xù)。
這種突變中最常見(jiàn)的是R132H和R132Cs取代。
Ivosidenib在體外以比野生型IDH1低得多的濃度抑制選擇的IDH1 R132突變體。在小鼠異種移植模型中，ivosidenib對(duì)突變IDH1酶的抑制導(dǎo)致2HG水平降低并誘導(dǎo)體外和體內(nèi)髓樣分化。
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